Network Based Big Data Analytics

Il corso introduce metodi e strumenti per l’analisi di dati (principalmente biomedici) su larga scala mediante modelli a rete, con particolare attenzione a interattomi, reti di co-espressione, reti farmaco–bersaglio, knowledge graph e reti di similarità tra pazienti. Integra aspetti metodologico-computazionali network science, algoritmi su grafi, machine learning, Graph Neural Networks e analisi di grafi su larga scala con applicazioni di Network Medicine, tra cui identificazione di disease module, studio delle comorbidità, drug repurposing e stratificazione dei pazienti. Le lezioni teoriche sono integrate da laboratori Python su dati biomedici reali.

Conoscenza e capacità di comprensione:
Lo studente conosce le proprietà strutturali delle reti reali e i modelli nulli appropriati; gli algoritmi di community detection, diffusione e link prediction; i principi dei metodi di rappresentazione su grafi (embedding, GNN, knowledge graph embedding); l'architettura dei sistemi per il calcolo su grafi di grandi dimensioni; i postulati e i limiti della Network Medicine.

Capacità di applicare conoscenza e comprensione:
Lo studente è in grado di costruire una pipeline riproducibile che, partendo da dati biomedici eterogenei, produce una rete integrata, ne valuta le proprietà, identifica moduli associati a un fenotipo, prioritizza geni o farmaci candidati e quantifica l'incertezza del risultato.

Autonomia di giudizio:
Lo studente sa riconoscere i bias delle risorse biomediche (bias di studio nell'interattoma, incompletezza, annotazione circolare), individuare le forme più comuni di leakage nella valutazione di modelli su grafi, e distinguere un'associazione topologica da un'evidenza causale o clinicamente utile.

Abilità comunicative:
Lo studente sa presentare risultati di analisi di rete a un pubblico misto informatico e clinico, con visualizzazioni appropriate e una descrizione onesta dei limiti.

Capacità di apprendimento:
Lo studente sa leggere criticamente la letteratura primaria di network biology e graph machine learning e riprodurre un risultato pubblicato a partire dai dati e dal codice disponibili.

Lezioni frontali.

Qualora l'insegnamento venisse impartito in modalità mista o a distanza potranno essere introdotte le necessarie variazioni rispetto a quanto dichiarato in precedenza, al fine di rispettare il programma previsto e riportato nel syllabus.

• Programmazione in Python.
• Algoritmi e strutture dati: complessità, visite di grafi, cammini minimi, code di priorità.
• Probabilità e statistica: variabili aleatorie, test d'ipotesi, correzione per test multipli.
• Algebra lineare: matrici, autovalori/autovettori, decomposizioni.

Utili ma non indispensabili (richiami forniti a lezione)

• Fondamenti di machine learning (regolarizzazione, validazione, metriche per dati sbilanciati).
• Nozioni di base di biologia molecolare e genomica: gene, trascritto, proteina, pathway, variante genetica. 

Frequenza obbligatoria.

Le risorse principali messe a disposizione dello studente sono le lezioni frontali. 

Per seguire meglio le lezioni, vengono messe a disposizione le slide utilizzate per il corso. Le slide non costituiscono un mezzo di studio: forniscono un dettaglio puntuale sugli argomenti trattati a lezione.

Fondamenti. 

• Dai dati tabellari ai dati relazionali.
• Caratterizzazione dei big data biomedici: volume, eterogeneità, sparsità, incompletezza non casuale, dinamica temporale.
• Panoramica dei casi studio che attraversano il corso: interattoma umano, diseasome, grafo farmaco–bersaglio–malattia, rete di similarità fra pazienti.
• Tassonomia dei problemi: predizione a livello di nodo, di arco, di sottografo, di grafo.
• Etica e governance dei dati sanitari come vincolo di progetto, non come appendice: GDPR e dati particolari, pseudonimizzazione e re-identificazione da strutture di grafo, principi FAIR.

Network science: struttura e modelli 

• Rappresentazioni e strutture dati: liste di adiacenza, formati per grafi sparsi; grafi diretti, pesati, bipartiti, multilayer, multiplex, temporali.
• Misure locali e globali: distribuzione del grado, coefficiente di clustering, assortatività, distanze e diametro.
• Centralità: grado, betweenness, closeness, autovettore, PageRank, k-core; interpretazione biologica (essenzialità, bottleneck, geni driver) e limiti.
• Reti scale-free e small-world: modelli di Erdős–Rényi, Watts–Strogatz, Kleinberg,  Barabási–Albert, configuration model; stima corretta dell'esponente di potenza e il dibattito sulla reale ubiquità delle reti scale-free.
• Modelli nulli: randomizzazione che preserva il grado, switching algorithm, campionamento di grafi con vincoli. 
• Robustezza, percolazione, attacchi mirati vs. casuali; cenni di controllabilità strutturale delle reti.
• Motivi e graphlet; conteggio approssimato di triangoli.

Comunità, moduli e processi di diffusione

• Modularità e limiti; Algoritmi di Louvain e Leiden.
• Clustering spettrale, Laplaciano normalizzato, conduttanza; Stochastic Block Model e sua versione degree-corrected.
• Comunità sovrapposte e gerarchiche (clique percolation, Infomap, dendrogrammi); consensus clustering e stabilità.
• Validazione: indici di concordanza, arricchimento funzionale (GO, Reactome, KEGG) con controllo del FDR.
• Diffusione e propagazione: random walk, random walk with restart, PageRank personalizzato, diffusion kernel, heat kernel; formulazione algebrica e soluzione iterativa vs. diretta; power iteration.
• Propagazione dell'informazione come strumento di prioritizzazione: da un insieme di geni seed al ranking dell'intera rete.

Scalabilità e apprendimento su grafi

• Modelli di dati per grafi: property graph vs. RDF; Cypher e SPARQL; 
• graph database (Neo4j).
• Modelli di programmazione: Spark GraphX/GraphFrames, Pregel API, esecuzione di PageRank e connected components distribuiti.
• Partizionamento dei grafi (edge-cut vs. vertex-cut), sbilanciamento indotto dalle code pesanti della distribuzione del grado.
• Algoritmi approssimati e in streaming: sketching HyperLogLog per la stima della cardinalità, Count-Min, MinHash/LSH, campionamento di grafi (node/edge/forest fire, random walk sampling) e distorsioni introdotte.
• Distanze approssimate; conteggio approssimato di motivi.
• Machine learning su grafi 
• Embedding di nodi: fattorizzazione di matrici di prossimità, DeepWalk e node2vec, LINE; metapath2vec per grafi eterogenei; proprietà e limiti (trasduttività, instabilità, bias di grado).
• Graph Neural Networks: schema di message passing; GCN, GraphSAGE, GAT, GIN; oversmoothing, profondità, normalizzazione; mini-batching e campionamento dei vicinati per grafi grandi.
• Grafi eterogenei e relazionali: R-GCN, HGT; knowledge graph embedding: TransE, DistMult, ComplEx, RotatE; scoring, negative sampling.
• Task: node classification, link prediction, graph classification, regressione su grafo.
• Valutazione: split trasduttivi vs. induttivi, leakage attraverso archi condivisi, split temporali e per entità (per farmaco, per malattia), scelta dei negativi, metriche appropriate per estremo sbilanciamento (AUPRC, recall@k).
• Interpretabilità: GNNExplainer, PGExplainer.
• Cenni ai graph foundation model e al pre-training su grafi biomedici.

Network Medicine: Interattoma e disease module 

• Richiamo compatto di biologia molecolare per informatici: dal genoma al fenotipo, pathway, tipi di interazione.
• L'interattoma umano: sorgenti e loro natura (Y2H sistematico e HuRI, co-complex/AP-MS, letteratura curata, pathway database, predizioni computazionali); bias di studio, incompletezza e come cambia il risultato al variare della rete usata.
• I postulati della Network Medicine: ipotesi del modulo di malattia, ipotesi del pathway locale, ipotesi della malattia come sottorete perturbata.
• Localizzazione dei geni di malattia nell'interattoma; significatività della connettività osservata rispetto a modelli nulli degree-preserving.
• Identificazione dei moduli: metodi seed-and-extend (DIAMOnD), Steiner tree e alberi di connessione minimi, approcci basati su propagazione, metodi diffusion-based.
• Metriche di prossimità e separazione fra insiemi di geni: separazione di rete, prossimità più vicina/centro; interpretazione delle relazioni malattia–malattia e delle comorbidità osservate nei dati clinici.
• Il diseasome e le reti malattia–gene; integrazione con GWAS, rare varianti, espressione tessuto-specifica.

Network Medicine: Farmacologia di rete e drug repurposing 

• Reti farmaco–bersaglio, polifarmacologia, il superamento del paradigma "un farmaco–un bersaglio".
• Repurposing basato sulla prossimità di rete: quantificare la distanza fra il modulo bersaglio del farmaco e il modulo di malattia; protocolli di validazione retrospettiva e controlli necessari.
• Approcci basati su firme trascrizionali e signature reversion (CMap/LINCS); integrazione con l'evidenza di rete.
• Combinazioni farmacologiche: teoria dell'esposizione complementare, sinergia e antagonismo in chiave topologica.
• Predizione degli effetti avversi e delle interazioni fra farmaci come link prediction su grafi multi-relazionali (approccio Decagon); risorse SIDER/OFFSIDES.
• Piattaforme e modelli attuali: NeDRex, Hetionet/Rephetio, TxGNN e i modelli fondazionali per il repurposing; letteratura 2025–2026 su knowledge graph e GNN per il repurposing e su modelli fondazionali di network medicine.
• Dall'ipotesi computazionale all'evidenza: cosa serve perché un candidato arrivi a una validazione sperimentale o a un trial; come si legge criticamente un claim di repurposing.

• Reti di co-espressione e WGCNA: soft thresholding, moduli, eigengene, correlazione con i tratti.
• Inferenza di reti regolative geniche: metodi basati su informazione mutua e su alberi (GENIE3/GRNBoost2), SCENIC, approcci causali; cosa dicono i benchmark (BEELINE e successivi) sull'affidabilità reale di questi metodi; sviluppi 2025–2026 basati su modelli fondazionali single-cell e graph contrastive learning.
• Single-cell: reti cellula-specifica, comunicazione cellula–cellula (ligando–recettore), reti su dati spaziali.
• Integrazione multi-omica come problema su reti multilayer: Similarity Network Fusion, approcci a fattori latenti, allineamento fra layer.
• Reti di similarità fra pazienti e stratificazione: costruzione della similarità, clustering, associazione con outcome clinici; validazione su coorte indipendente.
• Grafi derivati da dati clinici reali: EHR come grafo paziente–diagnosi–farmaco–procedura (MIMIC-IV), knowledge graph fenotipici (HPO, UMLS), reti di comorbidità a livello di popolazione.
• LLM e knowledge graph: GraphRAG e agenti su knowledge graph biomedici per question answering clinico e verifica della sicurezza farmacologica; punti di forza e rischi.
• Cenni alle reti del microbioma e alle reti di interazione ospite–patogeno.

Riproducibilità, privacy e valutazione critica 

• Riproducibilità di una pipeline su grafi: versionamento dei dati e delle risorse (le release di STRING/DrugBank cambiano i risultati), seed, ambienti, tracciamento degli esperimenti.
• Privacy: re-identificazione a partire da strutture di grafo, anonimizzazione di grafi e sue debolezze, federated e privacy-preserving graph learning in contesto clinico.
• Bias ed equità: chi è rappresentato nelle coorti e nei database di interazione, e come il bias si propaga in un ranking.
• Regolamentazione: GDPR e spazio europeo dei dati sanitari, cenni all'AI Act per i sistemi di supporto alle decisioni cliniche.
• Sessione di lettura critica: analisi collettiva di due articoli, uno metodologico e uno applicativo.

• A.-L. Barabási, Network Science, Cambridge University Press, 2016.  disponibile gratuitamente online.
• J. Loscalzo, A.-L. Barabási, E. K. Silverman (eds.), Network Medicine: Complex Systems in Human Disease and Therapeutics, Harvard University Press, 2017
• W. L. Hamilton, Graph Representation Learning, Morgan & Claypool, 2020 disponibile gratuitamente online. 
• J. Leskovec, A. Rajaraman, J. D. Ullman, Mining of Massive Datasets, 3ª ed., Cambridge University Press  disponibile gratuitamente online. Capitoli su sketching, LSH e link analysis.
• M. Newman, Networks, 2ª ed., Oxford University Press, 2018. Testo di Approfondimento.

Valutazione

• Progetto finale (codice + relazione): 65%
• Discussione orale del progetto e domande sul programma 30%
• Due consegne intermedie di laboratorio (Lab 4 e Lab 5) 5%

Lo studente (individualmente o in coppia, su richiesta) sviluppa una pipeline completa su un problema concreto, scelto da un elenco proposto dal docente o proposto autonomamente e approvato.

Requisiti minimi

• Costruzione o integrazione di almeno due sorgenti dati eterogenee in un'unica struttura a grafo, con documentazione delle scelte di mapping degli identificatori.
• Una domanda scientifica o clinica formulata in modo verificabile.
• Applicazione di almeno un metodo topologico e almeno un metodo di apprendimento su grafi, con confronto.
• Un modello nullo o baseline esplicito e una valutazione con protocollo giustificato (split, metriche, incertezza).
• Analisi di sensibilità ad almeno una scelta arbitraria della pipeline (versione della rete, soglia, risoluzione, seed)
• Repository riproducibile (codice, ambiente, istruzioni) e relazione di 6–10 pagine.

La verifica dell’apprendimento potrà essere effettuata anche per via telematica, qualora le condizioni lo dovessero richiedere.

 Il voto è espresso su una scala di trenta, fino a un massimo di 30/30 e lode.

Per l'assegnazione del voto finale si terrà conto dei seguenti parametri:

• Punteggio 29-30 e lode: Lo studente dimostra una conoscenza approfondita degli argomenti, integra prontamente e correttamente e analizza criticamente le situazioni presentate, risolvendo autonomamente problemi anche molto complessi. Possiede ottime capacità comunicative e padroneggia con competenza il linguaggio medico-scientifico.
• Punteggio 26-28: Lo studente ha una buona comprensione degli argomenti, è in grado di integrare e analizzare criticamente e logicamente le situazioni presentate, è in grado di risolvere in modo abbastanza indipendente problemi complessi e presenta gli argomenti in modo chiaro utilizzando un linguaggio medico-scientifico appropriato.
• Punteggio 22-25: Lo studente ha una discreta comprensione degli argomenti, anche se limitata alle aree principali. È in grado di integrare e analizzare criticamente le situazioni presentate, anche se non sempre in modo lineare, e presenta gli argomenti in modo abbastanza chiaro con una moderata competenza linguistica.
• Punteggio 18-21: Lo studente ha una conoscenza minima degli argomenti, possiede una modesta capacità di integrare e analizzare criticamente le situazioni presentate e presenta gli argomenti in modo sufficientemente chiaro, sebbene la sua competenza linguistica possa essere poco sviluppata.
• Esame non superato:Lo studente non ha la conoscenza minima richiesta dei contenuti fondamentali del corso. La capacità di usare un linguaggio specifico è minima o inesistente e lo studente non è in grado di applicare autonomamente le conoscenze acquisite.

 Gli studenti con disabilità e/o DSA dovranno contattare con sufficiente anticipo rispetto alla data dell'esame il docente e il referente CInAP DMI per comunicare che intendono sostenere l'esame fruendo delle opportune misure compensative.

Esempi:

• Prioritizzazione di geni candidati per una malattia rara mediante propagazione su interattoma , con validazione associazioni scoperte dopo una data di cutoff.
• Stratificazione di una coorte TCGA con integrazione multi-omica su rete multilayer e associazione con la sopravvivenza.
• Valutazione di un approccio GraphRAG su un knowledge graph biomedico per un insieme di domande cliniche, con misura della fedeltà alla provenienza.